第九届侨界贡献奖人物风采录（一百一十六）聂广军：研制精确调控肿瘤微环境的“纳米机器人”
来源：中国侨联
聂广军，现任国家纳米科学中心人事处处长、党委委员。研发能在人体内执行复杂功能的智能纳米机器人，实现对人类重大疾病的精准诊疗，是科学家长期追逐的伟大梦想。聂广军长期致力于抗肿瘤智能纳米药物研究，提出了“利用智能纳米技术、精确调控肿瘤微环境，实现高效综合治疗”的先进学术思想。其研究团队在研发活体内执行复杂生物学功能的智能纳米药物和纳米机器方面取得突破性进展，提出一系列创新性的抗肿瘤治疗方案，产生了重大国际学术影响。
2002年起，聂广军先后在加拿大麦吉尔大学和西蒙莎菲大学求学和工作，长期从事生物医学相关的研究和转化。2008年回国后一直积极与加拿大、美国、英国和澳大利亚等国家展开实质性长期的合作，不断推动相关学科的国际合作。聂广军在国际纳米生物学和纳米药物领域具有较高的学术声望和影响力，他是澳大利亚昆士兰大学的荣誉教授，美国Methodist Hospital Research Institute的兼职研究员，英国医学科学院的Advanced Newton Scholar。聂广军研究员主持中国科学院卢嘉锡国际交叉合作团队，组织美国、英国、新加坡和中国科学院等单位10余名著名科学家，在肿瘤微环境智能调控型纳米药物方面联合科技公关，取得了显著的科研成果，获得了北京市2020年自然科学奖一等奖和中国药学会科学技术奖二等奖等荣誉。他在2022年入选美国医学与生物工程院会士，这是美国医学与生物工程技术领域的最高学术荣誉。聂广军在促进国际合作、国际人才培养和交流方面，发挥了重要的作用。
精确栓塞肿瘤血管的纳米机器人
基于先进的DNA纳米自组装技术，聂广军研究团队成功构建了一种能够精确、安全地栓塞肿瘤血管的纳米机器人。这是历史上首次在动物体内实现了智能纳米机器人的稳定工作。该纳米机器人具有管状结构，能够通过DNA适配体选择性地结合血管内皮细胞表面特异性表达的核仁素。同时，适配体作为响应性的分子开关，可以打开DNA纳米机器人，并在肿瘤部位控制释放强效促凝分子凝血酶。这样，纳米机器人能够特异性地诱导肿瘤血管形成血栓，从而阻断血供，使肿瘤无法获得养分而“饿死”。DNA纳米材料具备完全可编程的自组装能力，可以将不同活性分子定点、定量地装载在三维结构的特定位置上，从而大大增强了体内行为的可控性和可预测性。体内研究结果表明，DNA纳米机器人对于血管丰富的肿瘤类型（如肝癌、黑色素瘤和肉瘤）的疗效最为显著，可以使75%的荷瘤小鼠达到肿瘤完全消退。此外，在小鼠和巴马猪模型中，该纳米机器人表现出良好的生物安全性和免疫惰性
DNA纳米机器人可以直接作用于血管内皮，从根本上避免了靶向肿瘤细胞需要穿越的血管和肿瘤屏障，提高疗效。更引人注目的是，该策略使得凝血酶这一传统上认为无法静脉注射的蛋白药物安全地通过血液循环递送，极大地拓展了潜在可能应用于抗肿瘤治疗的药物范畴。抗肿瘤纳米机器人技术代表了未来人类精准药物设计的全新模式。
本研究首次实现了纳米技术输运高活性生物分子，在生物活体内实现复杂的肿瘤特异性识别和抗肿瘤功能，属于智能纳米药物递送技术中的巅峰技术。论文(Nature Biotechnology 2018，36，258-264)发表后备受学术界和公众的关注，受到国内外多家权威期刊重点推荐，100多家媒体广泛报道，被美国《The Scientist》杂志评选为年度科技进步之一，并入选了2018年“中国科学十大进展”。
聂广军团队以前述创新性研究为基础，进一步发展了基于促凝因子“定点”栓塞肿瘤血管的联合治疗策略。由于肿瘤组织边缘的癌细胞能够从邻近的正常组织获取养分，单纯使用血管栓塞剂治疗很难彻底清除这些癌细胞，导致肿瘤在停药后容易复发。为此，聂广军团队开发了生物相容的壳聚糖智能纳米系统，该系统同时携带促凝因子凝血酶和化疗药物阿霉素，能够特异性靶向栓塞肿瘤血管，并促使化疗药物同步富集到无血供或不依赖血管生长的肿瘤边缘区域，从而进一步提高血管栓塞疗法的治疗效果。这项研究作为凝血酶栓塞疗法的拓展应用，为开发基于调控肿瘤血管微环境的联合疗法提供了新的思路，并对已有栓塞疗法的疗效提升方案设计具有重要的指导意义。该研究成果已发表于《自然》集团重要刊物Nature Biomedical Engineering 2020年第4期的732–742页
智能纳米疗法是一种定点清除肿瘤血小板的治疗方法
肿瘤血管微环境在为肿瘤组织提供养分的同时，亦是静脉注射的药物进入肿瘤的必经之路。肿瘤组织中的炎症细胞能够持续造成血管内皮损伤，但微环境中大量活化的血小板通过内皮黏附和分泌损伤修复因子，维护了血管的完整性，阻碍了纳米药物穿过血管内皮进入肿瘤组织。
聂广军团队创造性地构建了一种靶向敲除肿瘤局部血小板的多层智能纳米结构。这种结构的外层携带血小板抗体，内核则包裹着化疗药物阿霉素。在肿瘤微环境中，该结构对肿瘤血管内皮表面高表达的基质金属蛋白酶2（MMP2）产生特异性响应，能够控制释放抗血小板抗体和携带化疗药物的纳米内核。通过定点清除肿瘤组织中的血小板，扩大血管内皮间隙，从而增加内核中纳米化疗药物的瘤内富集。这一智能响应的结构还能避免血小板抗体引起的非特异性出血风险。该研究工作首次将血小板局域敲除这一学术原理应用于纳米载体递送增效，发展出一种具有普适性的增加肿瘤血管通透性的新技术。这种技术可用于化疗、小分子药物和免疫治疗等的增效减毒，且适用于血管不够丰富、因此不适合栓塞疗法的肿瘤。该成果在《自然》集团重要刊物《Nature Biomedical Engineering》2017年发表后引起了国际同行的广泛关注和引用
通过创新的天然膜泡改造技术，我们成功实现了个体化肿瘤免疫治疗
细胞外泌体(exosomes)是由活细胞分泌的直径为30-100nm的膜结构囊泡，包含多种来自细胞母体的活性生物分子，在细胞间信号传递和物质交换方面有重要生物功能。作为天然来源的纳米结构，外泌体在药物输运方面显示出独特的仿生活性。聂广军团队长期致力于拓展天然膜泡改造技术在抗肿瘤纳米药物方面的应用，团队前期通过基因工程改造，使外泌体表面表达肿瘤组织靶向肽iRGD，赋予其肿瘤靶向特征，是国际上利用天然膜泡结构递送抗肿瘤药物的奠基性研究工作之一(Biomaterials2014，35，2383-90；ESI高引频论文)。
在前期研究的基础上，团队进一步将天然膜泡改造技术应用于细菌外膜囊泡(OMV)结构。OMV作为细菌来源的天然膜泡，具有独特的体内免疫效应，临床上已被用作抗感染疫苗的免疫佐剂。聂广军团队创新性地结合了基因工程改造和分子胶水技术，开发了国际上首个基于OMV的肿瘤疫苗平台。他们将多肽分子胶水的一端融合表达在OMV膜上，另一端与肿瘤抗原连接，两者混合后快速发生共价结合。这项研究建立了一种高效的“即插即用”型肿瘤疫苗平台，能够根据不同病人和肿瘤的抗原表达特点，快速展示“定制”的抗原组合在囊泡表面，更加符合复杂多变的临床需求，有望解决现有免疫治疗应答率低的瓶颈问题。相关工作已发表在2021年的《自然通讯》杂志上
此外，为了解决临床上肿瘤术后易复发转移和相关肿瘤疫苗设计的难题，聂广军团队进一步开发了一种个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗。他们巧妙地利用纳米技术，将含有肿瘤抗原信息的肿瘤细胞膜和天然带有佐剂活性的细菌内膜融合展示在聚合物纳米颗粒表面。疫苗中的细菌膜成分能够向机体免疫系统提供免疫刺激信号，使得来自患者自身的肿瘤膜能够被树突状细胞高效摄取，从而提高肿瘤抗原的传递和呈递效率。这种纳米疫苗的最大特点是能够实现个性化免疫治疗，而无需鉴定肿瘤抗原，从根本上解决了肿瘤抗原鉴定困难和单一抗原免疫原性弱的问题。此外，由于佐剂成分使用的是不含有细菌脂多糖的细菌内膜，该疫苗更不容易引起细胞因子风暴等免疫治疗相关的副作用，具有广阔的临床应用前景
